"Det viktigaste för livet är döden": en intervju med epigenetikern Sergei Kiselyov

2024 Författare: Malcolm Clapton | [email protected]. Senast ändrad: 2023-12-17 04:11

Om möss, livsförlängning och miljöns påverkan på vårt genom och mänsklighetens framtid.

Sergey Kiselev - Doktor i biologiska vetenskaper, professor och chef för epigenetiklaboratoriet vid Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences. I sina offentliga föreläsningar berättar han om gener, stamceller, mekanismer för epigenetisk arv och framtidens biomedicin.

Lifehacker pratade med Sergey och fick reda på hur miljön påverkar oss och vårt genom. Och vi lärde oss också vilken biologisk ålder som är tilldelad oss av naturen, vad detta betyder för mänskligheten och om vi kan göra förutsägelser om vår framtid med hjälp av epigenetik.

Om epigenetik och dess inverkan på oss

Vad är genetik?

Ursprungligen var genetik odlingen av ärter av Gregor Mendel på 1800-talet. Han studerade frön och försökte förstå hur ärftlighet påverkar till exempel deras färg eller rynkor.

Vidare började forskare inte bara titta på dessa ärter från utsidan, utan klättrade också inuti. Och det visade sig att arvet och manifestationen av den här eller den egenskapen är associerad med cellkärnan, i synnerhet med kromosomerna. Sedan tittade vi ännu djupare, inuti kromosomen, och såg att den innehåller en lång molekyl av deoxiribonukleinsyra - DNA.

Sedan antog vi (och bevisade senare) att det är DNA-molekylen som bär den genetiska informationen. Och sedan insåg de att gener är kodade i denna DNA-molekyl i form av en viss text, som är informationsmässiga ärftliga enheter. Vi lärde oss vad de är gjorda av och hur de kan koda för olika proteiner.

Då föddes denna vetenskap. Det vill säga, genetik är nedärvningen av vissa egenskaper i en serie av generationer.

- Vad är epigenetik? Och hur kom vi fram till att genetik ensam inte räcker för att vi ska förstå naturens struktur?

Vi klättrade in i cellen och insåg att gener är associerade med en DNA-molekyl, som, som en del av kromosomerna, går in i delande celler och ärvs. Men trots allt uppträder en person också från bara en cell, i vilken det finns 46 kromosomer.

Zygoten börjar dela sig, och efter nio månader dyker plötsligt en hel person upp, där samma kromosomer finns. Dessutom finns de i varje cell, av vilka det finns cirka 10 i kroppen hos en vuxen.¹⁴… Och dessa kromosomer har samma gener som fanns i den ursprungliga cellen.

Det vill säga att den ursprungliga cellen - zygoten - hade ett visst utseende, lyckades dela sig i två celler, sedan gjorde det ett par gånger till, och sedan ändrades utseendet. En vuxen är en flercellig organism som består av ett stort antal celler. De senare är organiserade i gemenskaper som vi kallar tyger. Och de bildar i sin tur organ, som var och en har en uppsättning individuella funktioner.

Cellerna i dessa samhällen är också olika och utför olika uppgifter. Till exempel är blodkroppar fundamentalt annorlunda än hår-, hud- eller leverceller. Och de delar sig hela tiden - till exempel på grund av påverkan av en aggressiv miljö eller för att kroppen helt enkelt har ett behov av vävnadsförnyelse. Till exempel, under hela vårt liv förlorar vi 300 kg epidermis - vår hud tappar helt enkelt av.

Och under reparationen fortsätter tarmcellerna att vara tarmcellerna. Och hudceller är hudceller.

Cellerna som bildar hårsäcken och ger upphov till hårväxt blir inte plötsligt ett blödande huvudsår. Cellen kan inte bli galen och säga: "Jag är nu blod."

Men den genetiska informationen i dem är fortfarande densamma som i den ursprungliga cellen - zygoten. Det vill säga, de är alla genetiskt identiska, men de ser olika ut och fyller olika funktioner. Och denna mångfald av dem ärvs också i en vuxen organism.

Det är denna typ av arv, supragenetisk, som ligger över eller utanför genetiken, som kom att kallas epigenetik. Prefixet "epi" betyder "ut, ovan, mer."

– Hur ser de epigenetiska mekanismerna ut?

Det finns olika typer av epigenetiska mekanismer - jag kommer att prata om två huvudsakliga. Men det finns andra, inte mindre viktiga.

Den första är standarden för nedärvning av kromosompackning under celldelning.

Det ger läsbarhet för vissa fragment av en genetisk text som består av nukleotidsekvenser kodade med fyra bokstäver. Och i varje cell finns en två meter lång DNA-sträng som består av dessa bokstäver. Men problemet är att det är svårt att hantera.

Ta en vanlig två meter tunn tråd, skrynklig till en slags struktur. Vi kommer sannolikt inte att ta reda på var vilket fragment finns. Du kan lösa det så här: linda tråden på spolar och lägg dem ovanpå varandra i håligheter. Således kommer denna långa tråd att bli kompakt, och vi kommer ganska tydligt att veta vilket fragment av den är på vilken spole.

Detta är principen för att packa genetisk text i kromosomer.

Och om vi behöver få tillgång till den önskade genetiska texten kan vi bara varva ner spolen lite. Själva tråden förändras inte. Men det är lindat och lagt på ett sådant sätt att det ger en specialiserad cell tillgång till viss genetisk information, som konventionellt finns på spolens yta.

Om cellen utför funktionen av blod, kommer läggningen av tråden och spolarna att vara densamma. Och till exempel för leverceller, som utför en helt annan funktion, kommer stylingen att förändras. Och allt detta kommer att ärvas i ett antal celldelningar.

En annan välstuderad epigenetisk mekanism som det talas mest om är DNA-metylering. DNA är som sagt en lång polymersekvens, cirka två meter lång, där fyra nukleotider upprepas i olika kombinationer. Och deras olika sekvens bestämmer en gen som kan koda för någon sorts protein.

Det är ett meningsfullt fragment av en genetisk text. Och från arbetet med ett antal gener bildas cellens funktion. Du kan till exempel ta en ylletråd – det kikar ut en massa hårstrån ur den. Och det är på dessa platser som metylgrupperna finns. Den utskjutande metylgruppen tillåter inte syntesenzymer att fästa, och detta gör också denna DNA-region mindre läsbar.

Låt oss ta frasen "du kan inte ha nåd att avrätta". Vi har tre ord - och beroende på arrangemanget av kommatecken mellan dem kommer betydelsen att ändras. Samma sak är det med den genetiska texten, bara istället för ord – gener. Och ett av sätten att förstå deras betydelse är att linda dem på ett visst sätt på en spole eller placera metylgrupper på rätt ställen. Till exempel, om "exekvera" är inuti spolarna och "ursäkt" är utanför, kommer cellen bara att kunna använda betydelsen av "förbarma dig".

Och om tråden är lindad på ett annat sätt och ordet "exekvera" är överst, då blir det en avrättning. Cellen kommer att läsa denna information och förstöra sig själv.

Cellen har sådana program för självförstörelse, och de är extremt viktiga för livet.

Det finns också ett antal epigenetiska mekanismer, men deras allmänna betydelse är placeringen av skiljetecken för korrekt läsning av den genetiska texten. Det vill säga att DNA-sekvensen, själva den genetiska texten, förblir densamma. Men ytterligare kemiska modifieringar kommer att dyka upp i DNA, som skapar ett syntaxtecken utan att ändra nukleotiderna. Den senare kommer helt enkelt att ha en något annorlunda metylgrupp, som, som ett resultat av den resulterande geometrin, kommer att sticka ut vid sidan av tråden.

Som ett resultat uppstår ett skiljetecken: "Du kan inte bli avrättad, (vi stammar, eftersom det finns en metylgrupp här) för att förbarma dig." Så en annan betydelse av samma genetiska text dök upp.

Summan av kardemumman är detta. Epigenetisk arv är en typ av arv som inte är relaterad till den genetiska textens sekvens.

– Grovt talat, är epigenetik en överbyggnad framför genetik?

Det här är egentligen ingen överbyggnad. Genetik är en solid grund, eftersom en organisms DNA är oförändrat. Men en cell kan inte existera som en sten. Livet måste anpassa sig till sin omgivning. Därför är epigenetik ett gränssnitt mellan en stel och entydig genetisk kod (genom) och den yttre miljön.

Det gör det möjligt för det oförändrade ärvda genomet att anpassa sig till den yttre miljön. Dessutom är det sistnämnda inte bara det som omger vår kropp, utan också varje närliggande cell för en annan cell inom oss.

Finns det ett exempel på epigenetisk påverkan i naturen? Hur ser det ut i praktiken?

Det finns en rad möss - agouti. De kännetecknas av en blek röd-rosa pälsfärg. Och även dessa djur är mycket olyckliga: från födseln börjar de bli sjuka av diabetes, har en ökad risk för fetma, de utvecklar onkologiska sjukdomar tidigt och de lever inte länge. Detta beror på det faktum att ett visst genetiskt element inkorporerades i regionen av "agouti"-genen och skapade en sådan fenotyp.

Och i början av 2000-talet satte den amerikanske vetenskapsmannen Randy Girtl upp ett intressant experiment på denna mösslinje. Han började mata dem med växtmat rik på metylgrupper, det vill säga folsyra och B-vitaminer.

Som ett resultat, avkomman till möss som växte upp på en diet rik på vissa vitaminer, blev pälsen vit. Och deras vikt återgick till det normala, de slutade lida av diabetes och dog tidigt i cancer.

Och vad var deras återhämtning? Det faktum att det fanns en hypermetylering av agouti-genen, vilket ledde till uppkomsten av en negativ fenotyp hos deras föräldrar. Det visade sig att detta kunde åtgärdas genom att förändra den yttre miljön.

Och om framtida avkommor stöds på samma diet, kommer de att förbli samma vita, glada och friska.

Som Randy Girtle sa, detta är ett exempel på att våra gener inte är ödet och vi kan på något sätt kontrollera dem. Men hur mycket är fortfarande en stor fråga. Speciellt när det gäller en person.

– Finns det exempel på en sådan epigenetisk påverkan av miljön på människor?

Ett av de mest kända exemplen är hungersnöden i Nederländerna 1944-1945. Det var de sista dagarna av den fascistiska ockupationen. Sedan stängde Tyskland av alla matleveransvägar i en månad, och tiotusentals holländare dog av hunger. Men livet gick vidare - vissa människor var fortfarande gravida under den perioden.

Och de led alla av fetma, hade en tendens till fetma, diabetes och minskad livslängd. De hade mycket liknande epigenetiska modifieringar. Det vill säga deras geners arbete påverkades av yttre förhållanden, nämligen den kortvariga svälten hos föräldrar.

– Vilka andra yttre faktorer kan påverka vårt epigenom på ett sådant sätt?

Ja, allt påverkar: en uppäten brödbit eller en apelsinskiva, en rökt cigarett och vin. Hur det fungerar är en annan sak.

Det är enkelt med möss. Speciellt när deras mutationer är kända. Människor är mycket svårare att studera, och forskningsdata är mindre tillförlitliga. Men det finns fortfarande en del korrelationsstudier.

Det fanns till exempel en studie som undersökte DNA-metylering hos 40 barnbarn till förintelsens offer. Och forskare i sin genetiska kod identifierade olika regioner som korrelerade med gener som är ansvariga för stressiga tillstånd.

Men återigen, detta är en korrelation på ett mycket litet urval, inte ett kontrollerat experiment, där vi gjorde något och fick vissa resultat. Men det visar sig igen: allt som händer oss påverkar oss.

Och om du tar hand om dig själv, särskilt när du är ung, kan du minimera de negativa effekterna av den yttre miljön.

När kroppen börjar blekna blir det värre. Även om det finns en publikation där det står att det är möjligt, och i det här fallet kan vi göra något åt det.

– Kommer förändringen i en persons livsstil att påverka honom och hans ättlingar?

Ja, och det finns gott om bevis för detta. Det här är vi alla. Det faktum att vi är sju miljarder är ett bevis. Människans förväntade livslängd och dess antal har till exempel ökat med 50 % under de senaste 40 åren på grund av att mat har blivit mer överkomlig i allmänhet. Dessa är epigenetiska faktorer.

– Tidigare nämnde du de negativa konsekvenserna av Förintelsen och svälten i Nederländerna. Och vad har en positiv effekt på epigenomet? Standardrådet är att balansera din kost, sluta med alkohol och så vidare? Eller finns det något annat?

Jag vet inte. Vad betyder näringsobalans? Vem kom på en balanserad kost? Det som för närvarande spelar en negativ roll inom epigenetik är överskottsnäring. Vi överäter och tjockar. I det här fallet slänger vi 50 % av maten i papperskorgen. Detta är ett stort problem. Och näringsbalans är en ren handelsfunktion. Det här är en kommersiell anka.

Livsförlängning, terapi och mänsklighetens framtid

Kan vi använda epigenetik för att förutsäga en persons framtid?

Vi kan inte prata om framtiden, för vi känner inte till nuet heller. Och att förutsäga är detsamma som att gissa på vattnet. Inte ens på kaffesumpen.

Alla har sin egen epigenetik. Men om vi till exempel pratar om förväntad livslängd, så finns det generella mönster. Jag betonar - för idag. För vi trodde först att de ärftliga egenskaperna var begravda i ärtorna, sedan i kromosomerna och i slutet - i DNA:t. Det visade sig trots allt inte riktigt i DNA, utan snarare i kromosomer. Och nu börjar vi till och med säga att på nivån av en flercellig organism, med hänsyn till epigenetik, är tecknen redan begravda i en ärta.

Kunskapen uppdateras ständigt.

Idag finns det något sådant som en epigenetisk klocka. Det vill säga vi har beräknat den biologiska medelåldern för en person. Men de gjorde det åt oss idag, efter moderna människors modell.

Om vi tar personen igår - den som levde för 100-200 år sedan - för honom kan denna epigenetiska klocka visa sig vara helt annorlunda. Men vi vet inte vilken sort, för dessa människor finns inte längre där. Så detta är inte en universell sak, och med hjälp av denna klocka kan vi inte beräkna hur framtidens person kommer att se ut.

Sådana prediktiva saker är intressanta, underhållande och naturligtvis nödvändiga, eftersom de idag ger ett instrument i handen - en spak, som i Archimedes. Men det finns inget stöd än. Och nu hugger vi åt vänster och höger med en spak, och försöker förstå vad man kan lära av allt detta.

Vad är den förväntade livslängden för en person enligt DNA-metylering? Och vad betyder detta för oss?

För oss betyder det bara att den maximala biologiska ålder som naturen har gett oss idag är cirka 40 år. Och den verkliga åldern, som är produktiv för naturen, är ännu mindre. Varför är det så? För det viktigaste för livet är döden. Om organismen inte frigör utrymme, territorium och födoområde för en ny genetisk variant, kommer detta förr eller senare att leda till att arten degenererar.

Och vi, samhället, invaderar dessa naturliga mekanismer.

Och efter att ha fått sådana uppgifter nu kommer vi om ett par generationer att kunna genomföra en ny studie. Och vi kommer säkert att se att vår biologiska ålder kommer att växa från 40 till 50 eller till och med 60. För att vi själva skapar nya epigenetiska förutsättningar – som Randy Girtl gjorde med möss. Vår päls bleknar.

Men du måste ändå förstå att det finns rent fysiologiska begränsningar. Våra celler är fyllda med sopor. Och under livet ackumuleras inte bara epigenetiska, utan också genetiska förändringar i genomet, vilket leder till uppkomsten av sjukdomar med åldern.

Därför är det hög tid att införa en så viktig parameter som den genomsnittliga längden på ett hälsosamt liv. För ohälsosamt kan vara långt. För vissa börjar det ganska tidigt, men på droger kan dessa människor leva upp till 80 år.

– Vissa rökare lever 100 år, och människor som lever en hälsosam livsstil kan dö vid 30 eller bli allvarligt sjuka. Är detta bara ett lotteri eller handlar det om genetik eller epigenetik?

Du har säkert hört skämtet om att fyllerister alltid har tur. De kan falla även från tjugonde våningen och inte gå sönder. Naturligtvis kan detta vara. Men vi får veta om det här fallet bara från de fyllon som överlevde. De flesta kraschar. Så är det med rökning.

Det finns faktiskt människor som är mer benägna att till exempel diabetes på grund av sockerkonsumtion. Min vän har varit lärare i 90 år, och hon äter socker med skedar, och hennes blodprov är normala. Men jag bestämde mig för att ge upp godis, för mitt blodsocker började stiga.

Varje individ är annorlunda. Det är vad genetik behövs för – en solid grund som håller hela livet i form av DNA. Och epigenetik, som gör det möjligt för denna mycket enkla genetiska grund att anpassa sig till sin miljö.

För vissa är denna genetiska grund sådan att de initialt är programmerade att vara mer känsliga för något. Andra är mer stabila. Det är möjligt att epigenetik har med detta att göra.

– Kan epigenetik hjälpa oss att skapa droger? Till exempel från depression eller alkoholism?

Jag förstår inte riktigt hur. Det var en händelse som berörde hundratusentals människor. De tog flera tiotusentals människor, analyserade och fann att de efter det, med viss matematisk sannolikhet, har något, något de inte har.

Det är bara statistik. Dagens forskning är inte svartvit.

Ja, vi hittar intressanta saker. Till exempel har vi förhöjda metylgrupper utspridda i genomet. Än sen då? När allt kommer omkring talar vi inte om en mus, den enda problematiska genen som vi känner till i förväg.

Därför kan vi idag inte prata om att skapa ett verktyg för riktad inverkan på epigenetik. För det är ännu mer mångsidigt än genetik. Men för att påverka patologiska processer, till exempel tumörprocesser, undersöks för närvarande ett antal terapeutiska läkemedel som påverkar epigenetik.

– Finns det några epigenetiska landvinningar som redan används i praktiken?

Vi kan ta din kroppscell, som hud eller blod, och göra en zygotcell av den. Och från det får du dig själv. Och så är det kloning av djur - trots allt är detta en förändring i epigenetik med oförändrad genetik.

– Vilka råd kan du ge läsarna av Lifehacker som epigenetiker?

Lev för ditt nöje. Du gillar bara att äta grönsaker - ät bara dem. Om du vill ha kött, ät det. Huvudsaken är att det lugnar och ger dig hopp om att du gör allt rätt. Du måste leva i harmoni med dig själv. Det betyder att du måste ha din egen individuella epigenetiska värld och kontrollera den väl.