Vad vet vi om det första ryska läkemedlet mot coronavirus

2024 Författare: Malcolm Clapton | [email protected]. Senast ändrad: 2023-12-17 04:11

Avivavir-tabletter planeras att levereras till sjukhus i juni.

Det första ryska läkemedlet mot coronaviruset, Avifavir, fick godkännande från hälsoministeriet. Utvecklaren av läkemedlet lovar att de kommer att skicka de första satserna av sitt läkemedel till sjukhus den 11 juni. Vi tar reda på var dessa gula piller kom ifrån, på vilken princip läkemedlet fungerar, vilka kliniska prövningar det redan har gått igenom och om det med säkerhet kan sägas att vi har ett botemedel mot COVID-19.

Var kom det ifrån

Avifavir är ett handelsnamn för ett ryskt läkemedel som utvecklats av den ryska direktinvesteringsfonden (RDIF) och företagsgruppen ChemRar. Den aktiva ingrediensen i läkemedlet uppfanns dock inte i Ryssland.

Dess internationella icke-proprietära namn är favipiravir. Det utvecklades av anställda på det japanska företaget Toyama Chemical, ett dotterbolag till FUJIFILM Pharmaceuticals Corporation.

Enligt sin kemiska struktur är favipiravir ett derivat av 6 - fluor - 3 - oxo - 3, 4 - dihydropyrazin - 2 - karboxylsyra eller pyrazinkarboxamid. Under en screening av ett kemiskt bibliotek upptäckte Toyamas anställda att detta ämne kan ha aktivitet mot influensaviruset: när det väl kommer in i celler som är infekterade med viruset förvandlas favipiravir till en aktiverad form som hämmar aktiviteten hos ett viktigt viralt enzym, RNA- beroende RNA-polymeras.

Om RNA-polymeras stängs av förlorar influensavirus sin förmåga att skriva ut sitt genetiska material, RNA, i infekterade celler. Som ett resultat avbryts produktionen av viruset som redan har kommit in i cellerna. Detta är läkemedlets unika - vanligtvis kan antivirala läkemedel bara förhindra att virus kommer in i cellerna.

RNA-beroende RNA-polymeras finns inte bara i influensavirus utan även i alla RNA-virus. Dessutom är den katalytiska domänen av RNA-polymeras - detta är namnet på den del av molekylen, tack vare vilken enzymet i princip kan arbeta - strukturerad på samma sätt i alla RNA-virus. Och eftersom favipiravir binder exakt till den katalytiska domänen av RNA-polymeras, hade japanerna anledning att betrakta denna substans som ett bredspektrum antiviralt medel.

Toyama-anställda registrerade favipiravir under Avigan-varunamnet och började undersöka det lovande läkemedlets aktivitet på RNA-virus allt från influensa A- och B-virus till ebola. Resultaten var blandade. Till exempel när det gäller ebolaviruset visade det sig att läkemedlet fungerade på apor, men när det applicerades på människor var resultatet inte särskilt imponerande. Å ena sidan var dödligheten hos 73 patienter från Guinea som fick favipiravir lägre än hos patienter som prövades på annat sätt. Å andra sidan var skillnaden inte så stor - 42,5 procent mot 57,8 procent - så det kan inte garanteras att detta inte bara är en slumpmässig räkningsartefakt på grund av att urvalet av patienter var mycket litet. Den guineanska regeringen har dock godkänt detta läkemedel som standardbehandling för ebolaviruset.

I läkemedlets hemland, i Japan, lyckades Avigan först 2014 - och bara mot nya stammar av influensaviruset. Avigan har inte använts mot säsongsinfluensa.

Dessutom godkändes läkemedlet inte bara mot den "nya" influensan, utan endast för situationer när befintliga antivirala läkemedel var ineffektiva - det vill säga som en sista utväg. Under sex år efter godkännandet har en sådan situation inte uppstått en enda gång, så att läkemedlet aldrig användes i samband med en verklig influensaepidemi.

En genomgång av 29 kliniska prövningar (4 299 deltagare), varav sex var fas 2- och 3-studier (som redan utvärderade läkemedelseffekt), fann att favipiravir "uppvisar en gynnsam säkerhetsprofil" med 0,4 procent av allvarliga biverkningar. Ändå kvarstår problem med läkemedlets säkerhet.

Japanska forskare som studerade möjligheterna att använda läkemedlet vid svår influensa betonade att Avigan är kontraindicerat hos gravida kvinnor: läkemedlet hade teratogena och embryotoxiska effekter på djur. Andra möjliga problem inkluderar minskad aptit, illamående, kräkningar, en ökning av koncentrationen av urinsyra i blodet (hyperurikemi) och leverskador.

Favipiravir och COVID-19

I mars 2020 sa Zhang Xinmin, chef för National Center for Biotechnology Development, som är en del av det kinesiska hälsoministeriet, att favipiravir "har visat god klinisk effekt mot den nya coronavirussjukdomen (COVID-19)." Enligt minst en öppen, icke-randomiserad studie, återhämtade sig 35 kinesiska patienter med coronavirussjukdom som fick favipiravir (studien sa inte vilket läkemedel det gällde - originalet Avigan eller ett kinesiskt läkemedel med samma aktiva ingrediens) snabbare och led mindre från komplikationer än 45 patienter som behandlades med andra läkemedel (lopinavir och ritonavir).

Läkemedlets effektivitet mot COVID-19 utvärderas för närvarande i kliniska prövningar i Japan. Den 9 april tillkännagav FUJIFILM starten av den andra fasen av Avigan kliniska prövningar, som kommer att äga rum i USA, som kommer att involvera 50 patienter med coronavirussjukdom. Enligt vissa utländska data, i april-maj, testades favipiravir i ytterligare 16 kliniska prövningar, men det finns inte en enda avslutad klinisk prövning som skulle visa att favipiravir eller Avigan är effektiva mot coronavirussjukdom.

rysk drog

Varje läkemedel består av en aktiv substans och ett fyllmedel (färdig beredningsform). Det ryska antivirala läkemedlet innehåller samma aktiva ingrediens som det japanska läkemedlet - det vill säga 200 milligram favipiravir per tablett. Som i ett samtal med "N + 1" påpekat av representanten för den ryska direktinvesteringsfonden Arseniy Palagin, är fyllmedlet för det ryska läkemedlet sitt eget. Instruktionerna säger att hjälpämnena inkluderar mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat och povidon K-30. Patentskyddsperioden för den ursprungliga japanska Avigan gick ut 2019, så läkemedlet kan betraktas som ett lagligt producerat generiskt läkemedel.

Ryska kliniska prövningar av Avifavir är inte heller avslutade ännu. Slutförde endast det första och andra stadiet av en multicenter randomiserad studie, bekräftar samtalspartnern "N + 1" från RDIF. Det första steget involverade 60 personer - 20 av dem ingick i kontrollgruppen, som behandlades med standardmetoder. Data om ålderssammansättningen och svårighetsgraden av tillståndet hos försökspersonerna avslöjades inte.

Här är vad utvecklarna själva rapporterar om resultaten av dessa tester:

• nya biverkningar utöver de som japanerna registrerade för många år sedan avslöjade de inte;
• efter fyra dagars behandling testade 65 procent av personerna i experimentgruppen negativa för coronavirus (i kontrollgruppen var sådana fall cirka 30 procent);
• efter tre dagar återgick 68 procent av personerna från experimentgruppen till normal temperatur (i kontrollen hände det den sjätte dagen).

Hälsoministeriet godkände starten av den tredje fasen av Avifavir-studierna den 1 maj 2020. I detta skede, enligt uppgifterna på webbplatsen för Statens läkemedelsregister, måste totalt 390 personer delta. Samma data visar att favipiravir testas av ytterligare två ryska företag: Drugs Technology (en del av R-Pharm-gruppen) och Promomed. Båda företagen började testa i slutet av maj.

Även om försöken inte har slutförts och endast partiella data om effektiviteten är kända, tillät hälsoministeriet registrering av läkemedlet i förväg - enligt det påskyndade förfarandet som antogs enligt RF:s regeringsdekret av den 3 april 2020 nr 441 Detta dekret säger att "en minskning av antalet undersökningar" är tillåten "under villkoren för hotet om uppkomsten och elimineringen av en nödsituation".

Så tillverkaren lovar redan att ta med de första satserna av tabletter till sjukhus i slutet av nästa vecka.

Instruktionerna för läkemedlet säger att det "bereddes på basis av en begränsad mängd kliniska data om användningen av läkemedlet och kommer att kompletteras när nya data blir tillgängliga." Kontraindikationer har dock redan identifierats. Precis som i fallet med japanska Avigan är detta planering av graviditet, graviditet och amningsperioden - generikan är också potentiellt teratogen. Patienter med gikt och hyperurikemi bör använda läkemedlet med försiktighet. Dessutom kompletterades listan över kontraindikationer för det ryska generiska läkemedlet med överkänslighet mot den aktiva substansen, ålder upp till 18 år, allvarlig lever- och njursvikt.

Läkemedlet kommer inte att levereras till apotek: enligt instruktionerna kan läkemedlet endast användas på sjukhus.

Vad är slutsatsen

Avifavir är ett generiskt läkemedel av Favipiravir, som har en distinkt verkningsmekanism och som genomgår kliniska prövningar i Ryssland och utomlands.

Resultaten av mellanliggande kliniska prövningar visar att läkemedlet är lovande: det var möjligt att bestämma den terapeutiska effekten, att döma av utvecklarnas uttalanden, på de små proverna som de lyckades testa det. Men tills de kliniska prövningarna är slutförda och deras resultat publiceras i peer-reviewed internationella tidskrifter, kan vi inte vara helt säkra på att Avifavir verkligen hjälper mot coronavirusets sjukdom. Presstjänsten för ChemRar, läkemedlets utvecklare, svarade inte på N + 1:s frågor vid tidpunkten för publiceringen av denna text.

Nu har vi inga läkemedel som målmedvetet och effektivt skulle agera mot SARS - CoV - 2-viruset. Alla sökande till denna titel nu är substanser kända före uppkomsten av det nya coronaviruset, som i kliniska prövningar (som just har börjat) genomgående har visat någon form av positiv effekt med ett antal begränsningar. Det finns två av dem just nu.

Den första är Remdesivir, som kom upp på förstasidorna i maj, ett läkemedel som redan innan covid-19-epidemin var avsett att behandla en annan coronavirusinfektion, Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Den amerikanska tillsynsmyndigheten godkände den kliniska användningen av Remdesivir utan att vänta på det formella slutet av läkemedelsprövningarna - närvaron av en stabil effekt i preliminära forskningsdata övertygade medicinska tjänstemän. Denna situation jämfördes med tidig registrering av AZT, det första HIV-läkemedlet.

Samtidigt har Remdesivir aldrig hävdat status som en "silverkula": tester visar att personer med svåra symtom - som behöver konstgjord ventilation av lungorna kan det inte hjälpa, och för de med lättare symtom minskar det tiden för sjuk i fyra dagar. Många andra effekter - till exempel minskningen av dödligheten av sjukdomen jämfört med andra läkemedel - visades inte med statistisk signifikans i dessa prövningar. Urvalet av Remdesivir-studier, som rapporterades i slutet av maj av New England Journal of Medicine, var 1 059 personer.

Elena Verbitskaya Chef för institutionen för biomedicinsk statistik vid St Petersburg State Medical University uppkallad efter akademikern I. P. Pavlov.

60 ämnen - är det mycket eller lite?

Antalet försökspersoner som krävs för att testa läkemedlets effektivitet beräknas med hjälp av speciella formler som tar hänsyn till många variabler: till exempel egenskaperna hos de indikatorer som ska beaktas, deras spridning, nivån på avvikelsen från indikatorer för kontrollgruppen, som kommer att anses vara kliniskt signifikanta.

Indikatorer tilldelas som kommer att beaktas under testerna. Den viktigaste är som regel dödlighet. Vid luftvägsinfektioner används integrerade indikatorer som tar hänsyn till till exempel antal dagar med feber, tiden på intensivvården eller intensivvårdsavdelningen, på mekanisk ventilation och hosta. Alla omvandlas till poäng enligt en viss formel, och sedan jämförs försöksgruppens poäng med kontrollgruppens poäng.

För viss forskning räcker det med 20 ämnen. För vissa räcker inte 2 000.

Pilotförsök i små grupper kan genomföras före kliniska prövningar. Det är inte ovanligt att en situation som hittas på en grupp på flera dussin personer därefter "eroderar" i stora grupper.

Favipiravir, liksom Remdesivir, utvecklades inte ursprungligen som ett botemedel specifikt mot det nya coronaviruset. Läkemedlet för många år sedan - så pass att patentet för det redan har löpt ut - anpassades för behandling av influensa (strikt nya virus, inte säsongsbetonade sjukdomar) och testades mot ebola- och zikavirus.

Ja, ryska forskare verkar ha lyckats fånga effekten av dess användning vid behandling av covid-19 - men än så länge på ett litet urval av 60 personer finns det ingen detaljerad information om vilka metoder för urval och sammansättning av vilka.

Så vi verkar ha piller. Och för att vara säker på att detta verkligen är ett läkemedel får du vänta lite till.

Coronavirus. Antal infekterade:

243 093 598

i världen

8 131 164

i Ryssland Visa karta